模拟人脑免疫细胞的新方法

位于人体免疫系统和大脑交汇处的是小胶质细胞，这是一种特殊的脑免疫细胞，在发育和疾病中起着至关重要的作用。尽管小胶质细胞的重要性是无可争议的，但建模和研究它们仍然是一项艰巨的任务。

与一些可以在体外或非人类模型中研究的人类细胞不同，人类小胶质细胞从人类大脑环境中移除时很难研究。为了克服这一障碍，Salk科学家开发了一种类器官模型 - 模仿人体组织特征的三维细胞集合。

该模型使研究人员能够首次研究人类小胶质细胞在活体人类来源组织中的发育和功能。此外，科学家们检查了来自巨头自闭症谱系障碍(婴儿头围大于其他婴儿的97%)儿童的患者来源的小胶质细胞，以确定大脑环境是否会影响更具反应性的小胶质细胞的发展。

“在大脑环境之外，小胶质细胞几乎失去了所有的功能和意义，”Rusty Gage教授说，他是Vi和John Alder年龄相关神经退行性疾病研究主席的资深作者和持有人。“我们知道，如果我们找到一种方法在类器官中复制人类大脑环境以研究人类小胶质细胞，那么我们最终将拥有一种工具来检查健康和患病的大脑如何影响小胶质细胞，以及健康和患病的小胶质细胞如何影响大脑。

类器官大约在10年前出现，已成为弥合细胞和人体研究之间差距的流行工具。类器官可以比其他实验室系统更好地模仿人类发育和器官生成，使研究人员能够在更现实的环境中研究药物或疾病如何影响人体细胞。脑类器官通常在培养皿中生长，但类器官在结构和功能上受到缺乏血管、存活时间短和无法维持多种细胞类型(如小胶质细胞)的限制。

“为了创建一个包含成熟小胶质细胞的大脑类器官模型并使我们能够研究它们，我们使用一种新的移植技术来创造一个类似人脑的环境，”共同第一作者Abed Mansour说，他是Gage实验室的前博士后研究员，现在是耶路撒冷希伯来大学的助理教授。“因此，我们终于可以制造出一种具有协调人类小胶质细胞生长，行为和功能所需的所有特征的人脑类器官。

与以前的模型不同，研究人员创造了一种具有小胶质细胞和类似人脑环境的人脑类器官，最终使他们能够在整个大脑发育过程中研究环境对小胶质细胞的影响。他们发现，一种名为SALL1的特征蛋白早在发育119周时就出现了，用于确认小胶质细胞的身份并促进成熟功能。此外，他们发现大脑环境特异性因素，如蛋白质TMEM2和P12RY<>，是小胶质细胞发挥作用所必需的。

“创建一个可以有效复制人脑环境的人脑模型非常令人兴奋，”该研究的另一位作者Axel Nimmerjahn副教授说。“通过这个模型，我们终于可以研究人类小胶质细胞在人类大脑环境中的功能。

随着研究小组对小胶质细胞的了解越来越多，大脑环境与小胶质细胞之间关系的重要性变得清晰起来，尤其是在疾病情况下。该实验室之前检查了来自自闭症谱系障碍患者的神经元，发现他们的神经元比神经典型神经元生长得更快，分支更复杂。通过新的类器官模型，研究小组可以询问这些神经元差异是否改变了大脑环境并影响了小胶质细胞的发育。

为此，他们比较了来自三个巨头自闭症谱系障碍患者的皮肤样本的小胶质细胞与三个患有巨头畸形的神经典型个体。研究人员发现，患有自闭症谱系障碍的个体表现出研究小组先前注意到的神经元差异，并且小胶质细胞受到其生长环境中这些差异的影响。由于这种神经元依赖性环境变化，小胶质细胞对损伤或入侵者的反应性更强 - 这一发现可能解释了在一些自闭症谱系障碍患者中观察到的脑部炎症。

由于这是一项样本量较小的初步研究，该团队计划在未来检查更多人的小胶质细胞，以验证他们的发现。他们还旨在扩大他们的研究范围，以研究其他发育和神经退行性疾病，以了解小胶质细胞如何导致疾病发作。

“我们没有解构大脑，而是决定自己构建它，”共同第一作者Simon Schafer说，他是Gage实验室的前博士后研究员，现在是慕尼黑工业大学的助理教授。“通过建立我们自己的大脑模型，我们可以自下而上地工作，看到从上到下可能无法看到的解决方案。我们渴望继续改进我们的模型，并揭示大脑和免疫系统之间的关系。

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