机器学习程序揭示了导致阿尔茨海默病进展中性别特异性差异的基因

阿尔茨海默病(AD)是一种复杂的神经退行性疾病，具有遗传和环境起源。女性比男性经历更快的认知能力下降和脑萎缩，而男性的死亡率更高。使用他们开发的一种称为“进化行动机器学习(EAML)”的新机器学习方法，贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的Jan和Dan Duncan神经学研究所(Duncan NRI)的研究人员发现了有助于这种疾病的发展和进展的性别特异性基因和分子途径。该研究发表在Nature Communications上。

“我们开发了一种独特的机器学习软件，它使用一种称为进化行动(EA)评分的高级计算预测指标作为识别分别影响男性和女性AD风险的遗传因素的特征，”生物化学和分子生物学教授Olivier Lichtarge博士，医学博士，博士 在贝勒医学院，说。“这种方法使我们能够有效地利用大量的进化数据，因此我们现在可以更准确地探测较小的队列，并确定与AD中性别特异性差异有关的基因。

EAML 是一种集成计算方法，包括九种机器学习算法，用于分析非同义编码变体的功能影响，定义为影响所得蛋白质结构和功能的 DNA 突变，并使用进化作用 (EA) 评分估计它们对生物过程的有害影响。

Lichtarge及其团队使用EAML分析了2，729名AD患者和2，441名对照受试者的编码变异，以鉴定与AD相关的98个基因。其中包括已知在AD生物学中起重要作用的几个基因，这些基因支持将机器学习方法与EA中体现的系统发育进化信息相结合的一般价值，以识别与AD等复杂疾病相关的基因和途径。他们还表明，这些基因建立了功能连接，并发现它们在AD大脑中异常表达。特定途径涉及神经炎症介导的途径，以及小胶质细胞和星形胶质细胞生物学，与它们在AD病理生理学中的潜在参与一致。

接下来，他们与Ismael Al-Ramahi博士，Juan Botas博士及其在阿尔茨海默氏症和神经退行性疾病中心和Duncan NRI的团队合作，使用两种AD果蝇模型测试98个EAML候选基因的同系物。为此，他们使用了一个机器人辅助的最先进的行为测试平台，该平台允许在体内进行高通量筛选。他们发现36个基因调节tau诱导的变性，29个基因调节Aβ42诱导的神经变性。其中包括9个基因，能够改善由Tau和Aβ42引起的神经变性，这两种蛋白质已知在AD患者中积累。这有力地验证了已确定的候选药物在介导体内神经变性方面的功能参与，并强调了通过靶向这些基因可以获得的潜在治疗途径。

由于本研究的目的是了解AD在男性和女性中的表现和进展方式不同，因此他们接下来将EAML分析分别应用于该队列中的男性和女性。他们在男性中发现了157个AD相关基因，在女性中发现了127个。发现在这项性别分离研究中确定的基因与已知的AD GWAS基因比在联合性别研究中确定的基因更紧密地联系在一起。这些发现表明，性别分离分析提高了识别AD相关基因的灵敏度，提高了风险预测能力。

此外，他们发现某些生物学途径可能对一种性别的AD发展产生比另一种性别更显着的影响。例如，发现女性特异性EAML候选者参与与细胞周期控制和DNA质量控制相关的模块。“我们很高兴地发现一组在女性中具有神经保护作用的基因，这些基因与BRCA1有关，BRCA<>是一种以与乳腺癌相关的基因而闻名。这些发现表明AD和乳腺癌之间存在潜在的生物学联系，这两种疾病在女性中比男性更常见。 Ismael Al-Ramahi博士说。这些发现可能对制定治疗策略和设计AD的性别分层临床试验具有重要意义。

此外，EAML通过一致和强大的目标保持了其预测能力，即使团队使用较小的样本量对其进行了测试。即使只有 700 个样本，EAML 也可以恢复整个数据集中超过 50% 的候选者，这明显优于目前使用的预测算法。作者认为，这种显着提高的能力将使研究人员能够使用较小的数据集来得出准确可靠的预测，为将性别特异性分析纳入疾病基因关联研究铺平了道路，这些研究可能无法使用已知方法产生可靠的结果。

“我们成功地使用EAML寻找AD的新靶点，不仅为影响这种疾病的遗传因素提供了新的视角，而且还强调了在研究疾病 - 基因关联时系统地应用性别特异性分析的重要性，”贝勒分子和人类遗传学系教授Juan Botas博士补充说。“这种创新方法有可能彻底改变我们对AD等复杂疾病的理解，并推动针对每个人的基因组成量身定制的个性化治疗的发展。

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