评估循环前列腺肿瘤细胞中激活的p300CBP的多重测定

2023年7 月 20 日， Oncotarget 第 14 卷发表了一篇新的研究论文，题为“开发多重检测来评估循环前列腺肿瘤细胞中激活的 p300/CBP ”。

SIRT2 脱乙酰化减少和 p300 乙酰化活性增加导致去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 中特定组蛋白赖氨酸位点(H3K9、H3K14 和 H3K18)的过度乙酰化协同机制。在这项新研究中，威斯康星大学的研究人员Mikolaj Filon、Bing Yang、Tanaya A. Purohit、Jennifer Schehr、Anupama Singh、Marcelo Bigarella、Peter Lewis、John Denu、Joshua Lang 和David F. Jarrard检查了循环肿瘤细胞 (CTC) 是否能够识别 p300/CBP 乙酰化改变的患者。

“在当前的研究中，采用一种新型的基于排除的样品制备 (ESP) 技术 (9)(补充图 1)来分离 CTC，我们评估了一系列对 ADT 敏感或耐药的患者 CTC 中的 p300 活性、SIRT2 表达和 H3K18 乙酰化。”

使用基于排除的样品制备 (ESP) 技术从 13 名晚期 PC 患者中分离出 CTC。结合的细胞对感兴趣的组蛋白修饰酶 (HME) 进行免疫荧光染色，并使用 NIS-Elements 软件捕获图像。使用 cBioPortal PCF/SU2C 数据集，分析了 50 名受试者的 CRPC 对雄激素受体信号抑制剂 (ARSI) 的反应。

染色优化和特异性揭示了 CTC(CK 阳性、CD45 阴性细胞)上乙酰基-p300、乙酰基-H3K18 和 SIRT2 的清晰表达。暴露于 A-485(一种选择性 p300/CBP 催化抑制剂)可减少 p300 和 H3K18 乙酰化。在 CRPC 患者中，a-p300 与其靶标乙酰化 H3k18 强相关(Pearson's R = 0.61)，SIRT2 表达与 a-H3k18 呈强烈负相关(R = -0.60)。

根据这些标志物，CRPC 患者的一个亚组(6/11;55%)表现出乙酰化的一致上调。为了检查 CBP/p300 轴上调的临床影响，脱乙酰酶 SIRT2 表达减少的 CRPC 患者对 ARSI 治疗的反应时间较短(5.9 个月与 12 个月;p = 0.03)。根据新型 CTC 生物标志物测定，一部分 CRPC 患者表现出 p300/CBP 活性增加。

“随着进一步的发展，该生物标志物套件可用于在临床开发中识别 CBP/p300 乙酰化抑制剂的候选药物。”

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