研究表明基因治疗可以缓解出血后脑积水

早产儿，尤其是极低出生体重儿，有发生脑室内出血的风险。这些脑出血的常见并发症是脑积水，脑室中脑脊液(CSF)的积聚，可严重破坏大脑发育。如果发生脑积水，孩子一生可能需要分流手术来控制积液。

更好的解决方案是否在于脉络丛，即脑室内产生脑脊液的组织?在由波士顿儿童医院Maria Lehtinen博士领导的Neuron的一项开创性研究中，用基因疗法靶向脉络丛加速出血后脑积水小鼠模型中脑脊液的清除。

该研究的共同作者Benjamin Warf医学博士是波士顿儿童医院脑积水项目的神经外科医生，他对这一发现感到兴奋。“微小的胎龄前婴儿因早期分流放置而出现并发症的风险更高，并且不太可能通过内窥镜第三脑室造瘘术和脉络丛烧灼术(ETV / CPC)成功治疗，”他说。“通过基因治疗操纵脉络丛来避免或延迟手术干预的能力可能是这些儿童护理的巨大突破。

利用离子转运体清除流体

出血后脑积水是如何产生的尚不清楚，因为研究大脑中的流体动力学很困难。Lehtinen的研究重点是脉络丛，脑脊液和大脑发育，他决定研究脑室出血如何改变脑脊液的化学性质。

“我们想，也许我们可以尝试了解血液如何与发育中的大脑相互作用，特别是从流体的角度来看，”她说。“我们的问题是，调节脑脊液(脉络丛)的组织如何对血液做出反应?”

她实验室的两名研究员，Huixin Xu博士和Cameron Sadegh博士联手做了实验。他们看到的第一件事是，在模拟脑出血后，脑脊液中的钾水平升高 - 特别是在新生小鼠中。然后他们观察到，当血液存在时，脉络丛表面的离子转运蛋白NKCC1被激活。

NKCC1可以在两个方向上移动离子，进入或移出脑脊液。研究小组发现，在血液存在的情况下，NKCC1将钾从脑脊液中移出。液体与离子一起流动，防止心室变大。

“这是一种自我拯救机制，”徐说，“但是当出现严重出血时，不足以逆转NKCC1水平较低的年轻动物的脑积水。

翻译调查结果

如果NKCC1可以提升呢?使用腺病毒作为基因治疗载体 - 一种自然位于脉络丛的载体 - Xu和Sadegh提供了额外的NKCC1以增加自然水平。作为回应，小鼠能够更好地清除脑室中的脑脊液，并且心室大小减小。

“由于并非所有的脑出血都会导致脑积水，这项工作揭示了脉络丛如何通过快速恢复离子和液体稳态来帮助一些患者避免分流手术的需要，”Sadegh说。

Lehtinen和她的同事认为，改善液体清除率也有助于稳定脑出血的早产新生儿，直到他们长大到可以放置分流器或接受ETV / CPC。

“一些早产儿患有进行性出血后脑积水，当他们仍然太小而无法进行ETV / CPC或永久分流时需要治疗，”Warf阐述道，他是ETV / CPC程序的先驱。

“在这些情况下，外科医生通常会放置一个简单的临时分流器，但这会带来严重感染的风险。一种早期管理脑积水的非手术方法可以让儿童在年龄较大时患有ETV / CPC，从而帮助大多数人免于终生分流依赖。此外，在临时治疗后，一旦血液清除，脑积水有时可以自行消退，然后不需要进一步治疗。

Lehtinen和她的同事希望尝试将这种基因疗法转移到大型动物模型中，并且正在与Warf讨论哪种方法最合适的患者。

“这可能是第一个治疗任何形式的脑积水的基因疗法，并可能导致超越通常手术方法的新治疗选择，”Lehtinen说。

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