研究非酒精性脂肪性肝病的新型类器官模型

来自类器官组(前Clevers小组，Hubrecht研究所)的研究人员与Máxima公主儿科肿瘤学中心的研究人员一起建立了脂肪肝疾病的新型人类类器官模型。他们使用这些模型来阐明药物反应，并建立了一个CRISPR筛选平台来识别新的疾病介质和潜在的治疗靶点。

这些模型将有助于测试和开发治疗脂肪肝疾病的新药，并有助于更好地了解疾病生物学。研究结果于23年2023月<>日发表在《自然生物技术》上。

肝脏中脂肪堆积是世界范围内越来越普遍的疾病，全球超过四分之一的人口受到影响。患有脂肪肝会导致炎症，肝功能受损，并最终导致疤痕组织形成。不同的原因可导致脂肪肝的发展，饮食和生活方式是最常见的因素。此外，遗传学可以发挥重要作用。例如，遗传性脂质紊乱使患者更容易患脂肪肝疾病，并且几种突变增加了患该疾病的风险。

无治疗

令人担忧的是，目前还没有一种治疗脂肪肝的方法可以阻止或逆转这种疾病。随着疾病的进展，不可逆肝损伤的风险和肝移植的需要大大增加。此外，患有脂肪肝的人患肝癌的风险更高。由于模型系统的稀缺，确定解决这种疾病的方法具有挑战性。

小鼠的新陈代谢差异很大，因此不能作为人类疾病的代表性模型系统。此外，目前的基于人体的体外模型有几个缺点。这些模型的基因改造是困难的，目前不可能快速产生大量的细胞。

脂肪肝类器官

现在，研究人员已经转向类器官来建立三种模型，这些模型可以捕捉脂肪肝发育的不同触发因素。首先，他们用脂肪酸混合物喂养类器官以模仿西方饮食，并见证了脂肪肝类器官的快速发展。

作为第二种模型，研究小组使用一种名为primedit的新CRISPR工具将脂肪肝疾病的高危突变引入他们的类器官系统。具有这种突变的类器官比没有这种突变的类器官表现出更严重的脂肪堆积。

最后，研究人员还使用CRISPR-Cas9对遗传性脂质紊乱进行了建模，以研究这些疾病如何影响脂肪肝疾病的发展。这些突变类器官由于糖源性脂肪的堆积而自发发展出严重的脂肪肝。

发现新的药物靶点

然后，研究小组在新开发的类器官模型上筛选了大量治疗脂肪肝疾病的候选药物。有趣的是，研究人员观察到，不同的脂肪肝类器官模型以非常可比的方式对药物做出反应。因此，他们能够识别出在所有模型中都有效的药物子集。

有趣的是，这些有效的药物通过一种共同的机制起作用，其中糖的脂质的产生被阻断。研究小组还观察到，具有脂肪肝疾病最高风险突变的类器官对所有药物的反应方式与没有突变的类器官不同。这表明类器官可以用作个性化医疗的工具。

CRISPR平台

研究人员继续使用他们的类器官模型建立一个基因筛选平台，以识别在脂肪肝疾病中起作用的新基因。研究人员将他们的类器官变成了一个名为FatTracer的CRISPR筛选平台。他们使用该平台研究了特定基因丢失对脂肪肝表型的影响，可以在20天内实时可视化。

在筛选了35名候选者后，发现了FADS2基因(脂肪酸去饱和酶2)在脂肪肝疾病中的新颖和关键作用。FADS2的破坏使类器官更加脂肪。研究小组想知道相反的情况，即更多的FADS2，是否会对疾病有益。事实上，当过度表达FADS2时，类器官曾经显示的脂肪肝严重减少，这表明它是一种潜在的新型治疗靶点。

这些新颖的脂肪肝类器官模型为未来的许多研究铺平了道路。例如，研究人员希望更好地了解与脂肪肝发展相关的遗传风险，以及研究哪些因素影响疾病进展。最终目标是使用这些模型来定义(个性化)药物疗法，以治愈肝脏的脂肪超负荷。

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