在德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员领导的一项II期试验中，将ipilimumab添加到纳武利尤单抗加铂类化疗的新辅助或手术前组合中，导致一半早期可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)治疗患者出现主要病理反应(MPR)。

今天发表在《自然医学》上的NEOSTAR试验的新发现为基于新辅助免疫疗法的治疗提供了进一步的支持，作为减少手术中活肿瘤和改善NSCLC预后的方法。该组合还与免疫细胞浸润的增加和有利的肠道微生物组组成有关。

目前的研究报告了NEOSTAR试验的最新两组，评估了新辅助纳武利尤单抗加化疗(双重组合)和新辅助伊匹木单抗加纳武利尤单抗和化疗(三联)。两个治疗组都达到了其预先指定的主要终点边界，即六名或更多患者达到MPR，定义为手术时切除的肿瘤标本中残留活瘤(RVT)为10%或更少，这是先前研究改善生存结局的候选替代终点。

在意向性治疗人群中，三联治疗的MPR率为50%，而32.1%的患者在双联治疗后实现了MPR。这两个治疗组也超过了单独使用新辅助化疗达到的15%的历史MPR率。

“我们看到新辅助双重免疫疗法和化疗的结果非常令人鼓舞，”通讯作者，医学博士，博士，胸部/头颈内科肿瘤学助理教授Tina Cascone说。

“这是一群可能被治愈的患者，但他们需要更有效的治疗策略来降低疾病复发的风险并改善他们的结果。NEOSTAR平台为我们提供了潜在有效方案的快速读数，并使我们能够在治疗前后进行转化分析和关联研究工作。

在被诊断患有NSCLC的患者中，大约30%患有潜在的可切除疾病，这意味着他们的肿瘤可以通过手术切除。虽然这些患者中有许多可以通过手术治愈，但据估计，超过一半的患者无需额外治疗即可复发。不幸的是，手术前或手术后给予的化疗只能提供最低限度的生存获益。

NEOSTAR试验的先前报告表明，与化疗和单独使用纳武利尤单抗的历史对照相比，新辅助纳武利尤单抗加伊匹木单抗诱导更高的MPR率，并且相对于纳武利尤单抗单药治疗导致更大的免疫记忆。

三联组合减少活瘤，增强免疫激活标志物

每组在22年2018月至2020年86月期间招募了14名可手术切除的IB期至IIIA NSCLC患者。在双组合组中，参与者为45%白人，82%亚洲人和5%男性;在三重组合组中，参与者为14%白人，68%亚洲人，<>%黑人和<>%男性。

NEOSTAR试验不是为两组之间的直接比较而设计的，但对临床和病理学发现的探索性分析表明，添加单剂量的ipilimumab导致有益肿瘤免疫细胞浸润的增加和手术时RVT的降低。

接受三联治疗的患者在手术时的中位RVT为4.5%，而接受双重联合治疗的患者的RVT中位数为50.5%。所有在三联队列中达到 MPR 的患者和在双联队列中达到 MPR 的患者中有 86% 在手术时 RVT 低于 5%。所有接受双重组合治疗的患者和91%接受三联治疗的患者都接受了手术。在两个治疗组中都没有观察到新的安全信号。

进一步的分析表明，三重组合治疗导致肿瘤浸润淋巴细胞增加 - 包括CD8 + T细胞和B细胞的亚型以及称为三级淋巴结构的特殊免疫细胞簇的标志物，以及免疫抑制细胞浸润减少，所有这些都可能是增强抗肿瘤反应的迹象。

在分析达到MPR的患者的肠道微生物组后，研究人员发现有益细菌的富集以前与肺癌，黑色素瘤和其他癌症类型的免疫治疗的良好反应有关，以及潜在致病微生物的丰度降低。

NEOSTAR平台是快速测试新辅助疗法的有效策略

有趣的是，探索性比较表明，NEOSTAR试验的双组合臂的一些结果总体上与最近的Checkmate-816试验相似。这项全球随机III期研究评估了纳武利尤单抗加化疗与单独化疗在可切除NSCLC患者中的比较，该研究的结果导致了FDA批准的首个NSCLC新辅助治疗。

Checkmate-816和NEOSTAR在化疗中加入新辅助纳武利尤单抗显示出相似的总体MPR率和无事件生存获益。两项试验之间的相似性表明，NEOSTAR平台可能为快速评估新辅助治疗提供可行的策略。

“NEOSTAR试验的模块化平台提供了一个机会来测试有希望的方案，并迅速做出'去'或'不去'的决定，”Cascone说。

“这项试验是对MD安德森团队科学环境的不可思议的证明。我们的临床和多组学分析是通过临床医生、外科医生、病理学家、科学家、生物信息学家和统计学家在多个部门的合作努力下实现的，他们研究了这些患者及其肿瘤和其他样本的许多特征。由于他们令人难以置信的工作，我们能够快速产生结果，指导下一代试验，以进一步改善患者的预后。

该研究的最新两组结果支持在NSCLC切除术之前在纳武利尤单抗加化疗的基础上加用新辅助CTLA-4阻断剂以改善结局，并表明这种组合值得进一步研究。