团队成功为多发性骨髓瘤的两种亚型生成小鼠模型

B淋巴细胞(也称为B细胞)在免疫系统中起着核心作用。如果病原体进入体内，B细胞被激活并发育成浆细胞，然后释放抗体。这个过程的一个重要步骤是生发中心反应。如果B细胞成熟为浆细胞被破坏，就会发展为多发性骨髓瘤，这是最常见的血癌之一。这种疾病有多种亚型，尚无法治愈。

多发性骨髓瘤发展非常缓慢，分几个阶段。该过程是由生发中心反应期间发生的自发遗传畸变引发的，并影响B细胞成熟过程。该疾病的初步阶段称为意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)，这是一种不引起症状的良性前体。

唯一的生物标志物是血液中浆细胞分泌的抗体浓度增加。浆细胞需要进一步的遗传变化才能使MGUS和恶性癌症之间的界限不可逆转地交叉。

模型完全模仿人类疾病

以前的小鼠模型无法准确代表骨髓瘤的不同遗传亚型。由著名的B细胞研究员Klaus Rajewsky教授和淋巴瘤专家Martin Janz博士共同领导的团队现在已经成功地做到了这一点。在PNAS杂志上，他们提出了新的小鼠模型，该模型精确地复制了人类多发性骨髓瘤的两种亚型。

“我们还能够证明，几种遗传畸变的相互作用是疾病发展的决定性因素，”实验和临床研究中心(ECRC)恶性淋巴瘤生物学实验室负责人Janz说，该中心是马克斯德尔布吕克中心和柏林夏里特医学院的联合机构。

研究人员首先建立了三组不同的转基因小鼠，每组只携带一个基因修饰 - 编码cyclin D1，MMSET或Ikk2的基因的额外拷贝。细胞周期蛋白D1调节细胞周期进程，由于畸变而导致其编码基因的错误激活会促进细胞分裂增加。MMSET是一种组蛋白甲基单宁酶，可调节DNA的可及性。

其编码基因的过表达深刻地改变了细胞的表观遗传模式，并增强了其发生恶性转化的敏感性。Ikk2激活NF-κB信号通路的一个组成部分，该通路在细胞生长和免疫反应中起重要作用。该信号链的频繁激活是多发性骨髓瘤的显着特征。

多发性骨髓瘤多发生于老年

在第二步中，科学家们将cyclin D1和MMSET小鼠与Ikk2小鼠杂交，并选择具有所需遗传属性的后代 - 即cyclin D1 + Ikk2和MMSET + Ikk2。然后，他们将这些与另一种小鼠品系配对，这使得修饰的遗传信息仅在B细胞中被激活，并且仅作为生发中心反应的一部分。

“令人惊讶的是，小鼠模型中的主要修饰 - 通过细胞周期蛋白D1或MMSET的过表达 - 真正塑造了疾病亚型的特征，”Rajewsky说。

实验小鼠花了70到90周的时间才发展出成熟的多发性骨髓瘤 - 这是小鼠一生中很长一段时间。虽然这个时间表使实验复杂化，但它确实准确地模仿了人类疾病的发展：对我们来说，多发性骨髓瘤也倾向于在以后的生活中出现，并且通常需要数年才能发展到恶性阶段。据估计，在所有七十岁以上的人中，高达百分之五的人患有良性前体 MGUS。

“我们的模型清楚地表明，多发性骨髓瘤只有在几个遗传畸变同时发生时才会发展，”Janz解释说。“仅就细胞周期蛋白D1或MMSET进行转基因并且不携带修饰Ikk2的小鼠不会患上这种疾病。

进一步测试的重要起点

虽然症状相似 - 钙水平升高，贫血，疲劳，对感染的易感性增加，肾功能不全，骨损伤 - 但人类的多发性骨髓瘤亚型在遗传变化的性质，基因表达谱和预后方面有所不同。

“我们的模型为调查不同亚组之间的差异和相似之处提供了重要基础，并将帮助我们长期制定更具体，个性化的治疗策略，”该研究的主要作者Wiebke Winkler博士说。

研究人员现在希望使用新的小鼠模型来识别亚群的“遗传致命弱点”，正如詹兹所说。此外，他们希望以更有针对性的方式激活动物模型中的B细胞，并在小鼠基因组中引入更多的次级遗传修饰。“毕竟，Ikk2并不是这种疾病的唯一驱动因素，”Janz强调说。

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